Okolnosti u kojima dragovoljno uživam u ispijanju kafe su retke. Na prvom mestu to je u Izletu, jer ambijentalnu celinu stola sa crvenim nogama u Dunavskom parku upotpunjuje jedino kafa. Na drugom mestu to je kafa sa medom iz Mulina, koju dobijem od studenata na pauzi ili pred polazak na kongres. I to je to. Razlog za ovako kratak spisak je jednostavan – kafa me ne radi. Moje genetsko nasleđe lišilo me je kofeinskih benefita, i osudilo na život bez njegovih stimulatornih efekata. Zašto je to tako i kakva je uloga farmakogenetike u ovoj priči?
Kofein je najčešće korišćena psihoaktivna supstanca na svetu. Prisutan u prirodi, u više desetina biljnih vrsta, kofein se najčešće unosi u obliku napitaka kao što su kafa, bezalkoholna pića i čaj, iako je konzumacija mnogih funkcionalnih napitaka, kao što su energetska pića, u stalnom porastu u poslednje dve decenije. Osim ritualnih, razlozi primene leže u njegovim stimulatornim efektima, jer kofein promoviše budnost, umanjuje osećaj umora, smatra se nootropikom, a ima i ergogena svojstva.
Za razumevanje navedenih efekata kofeina neophodno je prethodno razumevanje uloge adenozina. Adenozin je homeostatski regulator i neuromodulator koji utiče na oslobađanje neurotransmitera. Njegov najčešći i najizraženiji efekat na oslobađanje neurotransmitera je inhibitorni. Nakon stimulacije A1 receptora, adenozin dovodi do smanjenog oslobađanja većeg broja neurotransmitera, pre svega ekscitatornih poput glutamata, acetilholina, noradrenalina, serotonina i dopamina, dok je stimulacija A2A receptora odgovorna za osećaj umora i smanjenje lokomotorne aktivnosti.
Iz perspektive hemijske strukture, kofein je sličan adenozinu, što mu omogućava da se veže za iste adenozinske receptore, ali za razliku od adenozina kao agoniste, kofein se ponaša kao antagonista. Usled kompetitivne inhibicije, kofein antagonizuje efekte adenozina, i tako povećava nivo prethodno navedenih neurotransmitera na nivou sinapse, ali i promoviše budnost, lokomotronu aktivnost i umanjuje osećaj umora.
Ali zašto efekti kofeina nisu uvek prisutni uprkos primeni kafe ili drugih izvora? Odgovor na ovo pitanje je prilično kompleksan i multifaktorski, ali ajde makar delimično da pokušam da odgovorim. Krenimo od poluvremena eliminacije. Prema literaturnim podacima t1/2 kofeina je između 4 i 6 sati, ali uz velika odstupanja, od 1,5 do 10h. Razlog ovako velikih interindividualnih razlika rezultat je genetskih varijacija koje utiču na farmakokinetiku, pre svega na metabolizam kofeina. Danas je uveliko poznato da postoje velike interindividualne razlike u načinu na koji metabolišemo kofein, pre svega zbog genetskog polimorfizma enzima odgovornog za njegov metabolizam – CYP 1A2.
Gen CYP1A2 koji kodira citohrom P450 1A2, enzim odgovoran za 95% metabolizma kofeina, podložan je polimorfizmu. Prisutni jednonukleotidni polimorfizam, SNP (engl. single nucleotide polymorphism), unutar ovog gena kategorizuju pojedince u jednu od tri fenotipske grupe: brze, intermedijerne i spore metabolizere.
Populacija sa AA genotipom, takozvani AA homozigoti – kolokvijalno nazvani „brzi metabolizeri“ – imaju visoku enzimsku aktivnost i stoga brzo metabolišu kofein, skraćujući njegovo poluvreme eliminacije na 1,5 do 4h, čineći ove pojedince ”neosetljive” na kofein. Stimulatorni efekti kofeina u ovoj populaciji uglavnom su slabi ili potpuno odsutni.
AC genotip populacija, odnosno „intermedijarni metabolizeri“ čine ”zlatnu sredinu”. U ovoj kategoriji aktivnost CYP 1A2 enzima je za 30-50% manja u poređenju sa brzim metabolizerima, što produžava vreme polueliminacije na 5-6h, i čini ovu populaciju osetljivijom na kofein, zbog čega su njegovi stimulatorni efekti izraženiji.
Na kraju, treću populacionu grupu čine pojedinci sa CC genotipom, nazvani „spori metabolizeri“ jer čine populaciju koja najsporije metabolišu kofein, pa je tako poluvreme eliminacije kofeina u ovoj grupi između 8-12h. Ova populacija je super osetljiva na psihostimulatorne, ali i kardiostimulatorne efekte, zbog čega je potreban oprez kod ljudi sa hipertenzijom, ishemijskom bolešću srca, aritmijama itd.
Iako je danas moguće uraditi analizu polimorfizma gena CYP1A2, i utvrditi kojoj kategoriji metabolizera pripadamo, za mene bi to bio samo nepotrebni trošak. Nekome koga san nikada ne čeka, već čim glava dotakne jastuk, proguta sa još nesređenim mislima koje nisu stigle da se umire, parče papira na kome piše brz metabolizer, ne znači ništa. Za mene ostaju samo retke prilike uživanja u kafi, bez nagrade.
Autor teksta je vanredni profesor dr Nikola Jojić.