Prema podacima populacionog fonda Ujedinjenih nacija, u 2019. godini zabeleženo je oko 250 miliona trudnoća na globalnom nivou, od čega je skoro polovina, odnosno 121 milion bilo neželjeno. Kriza neželjenih trudnoća, najbitniji reproduktivni izbor zapravo i nije izbor, samo su neki od naslova koji su u danima nakon objave populacionog fonda viđeni na naslovnicama novina i Internet portala. Ukoliko težimo svetu u kome je svaka trudnoća željena, zašto su podaci ovoliko obeshrabrujući? Razlozi za ovako velik broj neželjenih trudnoća svakako su multifaktorski, a jedan od njih jeste nedovoljna primena metoda kontracepcije, uključujući i urgentnu kontracepciju.
Šta je levonorgestrel?
Levonorgestrel je u Srbiji i u svetu trenutno najdostupniji i najčešće korišćen urgentni kontraceptiv. Na sajtu Svetske zdravstvene organizacije navodi se kao zlatni standard i uvršten je na WHO listu esencijalnih lekova.
Kratka historija levonorgestrela
Krajem 20. veka levonorgestrel dobija FDA odobrenje kao urgentni kontraceptiv, koji je tada imao Rx režim izdavanja i u pakovanju je sadržao dve tablete, svaku sa po 0.75mg aktivne supstance. U to vreme, prva tableta koristila se što pre, a druga nakon 12h. Danas je ovakva praksa napuštena, i levonorgestrel se primenjuje jednokratno, što pre u dozi od 1.5mg. Sve do 2006. godine lek ostaje u Rx režimu, da bi iste godine dobio OTC status za starije od 18 godina. Tri godine kasnije, OTC granica je spuštena na 17 godina. Međutim, dualni status leka samo je stvorio dodatnu barijeru između korisnice farmaceutske usluge i farmaceuta, zbog neophodnosti pokazivanja ličnih dokumenata i utvrđivanja nametnutih starosnih granica. Od 2013. godine levonorgestrel je dostupan svim korisnicama kao OTC lek, bez obzira na godine strosti.
Koje su indikacije za primenu levonorgestrela?
Primena levonorgestrela je indikovana nakon nezaštićenog seksualnog odnosa, nepravilne primene ili gubitka efikasnosti metoda redovne kontracepcije, poput pucanja kondoma ili preskakanja doze kombinovane oralne kontracepcije. Primena leka neophodna je i nakon nasilnog odnosa ili primene lekova sa dokazanim teratogenim lekovima kada postoji rizik od trudnoće.
Koji je mehanizam delovanja levonorgstrela?
O tome kako levonorgestrel deluje bilo je puno debate tokom poslednje decenije. Ono što se iskristalo kao jedini dokazani mehanizam delovanje jeste inhibicija ovulacije. Naime, 24-36h pre ovulacije (ovulacija je oslobađanja jajne ćelije iz jajnika), dolazi do naglog skoka koncentracije luteinizirajućeg hormona (LH) u krvi, koji se oslobađa iz prednjeg režnja hipofize. Porast LH, koji se naziva LH pik zapravo jeste okidač ovulacije. Nakon postizanja maksimalnoih vrednosti LH pika, koncentracije LH se smanjuje, a nivo progesterona počinje da raste. Porast progesterona ima za cilj da inhibira dalje oslobađanje LH, ali i da histološki i biohemijski pripremi matericu za implantaciju. I sad smo napokon došli do toga kako levonorgestrel deluje. Obzirom da je levonorgestrel sintetski molekul koji imitira efekte samog progesterona, njegova primena zapravo dovodi organizam u zabludu da je do ovulacije već došlo, i posledične inhibicije LH pika i oslobađanja jajne ćelije. Dakle, bez oslobođene jajne ćelije nije moguć ni njen susret sa spermatozoidom, odnosno nema fertilizacije.
Iako se ranije navodilo da levonorgestrel ima i postovulatorne efekte, takve tvrdnje su danas odbačene. Sam levonorgestrel ne utiče ni na fertilizaciju ni na implantaciju.
Šta to zapravo znači? Da ukoliko je do ovulacije već došlo, levonorgestrel nije efikasan. Brojne studije pokazale su da levonorgestrel primenjen nakon ovulacije ne utiče na smanjenje rizika od trudnoće. Dodatno, levonorgestrel ne interferira ni sa procesom implantacije, odnosno ugradnjom blastociste u zid materice. Zašto je sad ovo važno? Zato što pojedini religijski krugovi koriste nekonvencionalnu definiciju trudnoće i označavaju fertilizaciju kao početak trudnoće. U tom kontekstu, ukoliko bi levonorgestrel smanjivao verovatnoću za implantaciju imao bi status abortiva, što svakako nije, jer prosto ne utiče na sam proces implantacije. Inače, za medicinu trudnoća započinje onog trenutka kada dođe do uspešne implantacije. Zbog svega navedenog, mehanizmi delovanja levonorgestrelu pripisuju uticaj na fertilizaciju i implantaciju se smatraju zastarelim i netačnim, zbog čega su i FDA i EMA prilagodile tekstove koji su se ranije nalazili u SmPC-u i PIL-u kako bi se izbeglo pogrešna tumačenja.
Ono što ostaje da se utvrdi, a navodi se kao dodatni mehanizam delovanja jeste uticaj levonorgestrela na gustinu cervikalnog mukusa i smanjenje mobilnosti spermatozoida, za šta u literaturi postoji više dokaza da je tačno, nego da nije.
Koliko je levonorgestrel efikasan kao urgentni kontraceptiv?
To pre svega zavisi od vremena koje je proteklo od rizičnog odnosa do trenutka primene. Primenjen unutar 12h efikasnost je 99%, nakon čega opada sa daljim protokom vremena. Unutar 24h to je 95%, od 24-48h efikasnost je 85%, a efikasnost nakon primene u periodu od 48-72h je 58%. Primena nakon isteka 72h smatra se off-label primenom, odnosno primenom izvan odobrene indikacije.
Napomenuo bih ovde da postoji jedna jezička opasnost koja se krije u opšte prihvaćenom nazivu za urgentnu kontracepciju, a to je da su ovo tablete za dan posle. Posmatrajući na ovaj način, čini mi se da ne shvatamo ozbiljnost situacije i da zapravo relativizujemo hitnost i neophodnost brze primene, čime ugrožavamo efikasnost leka. Dakle, bottom line je da ovo nije tableta za jutro ili dan posle, već urgentni ili hitni kontraceptiv koji je neophodno primeniti ASAP.
U kojim situacijama može doći do gubitka efikasnost levonorgestrela?
Onda kada je od nezaštićenog odnosa proteklo više od 72h, ukoliko je postojao raniji nezaštićeni odnos tokom istog ciklusa, trudnoća već postoji, (nije abortiv) i u slučajevima gde je došlo do klinički značajne interakcije usled istovremene primene levonorgestrela i drugih lekova koji su induktori mikrozomalnih enzima jetre.
Da li levonorgestrel ima neželjena dejstva?
U farmakologiji mi često kažemo da svaki lek koji ima farmakološko delovanje, ima i svoja neželjena dejstva. U tom pogledu, levonorgestrel nije izuzetak. Ono što je olakšavajuća okolnost jeste da su sva neželjena dejstva blaga i prolazna, čemu svedoči i OTC status leka. Da bi neki lek imao OTC status, odnosno status leka za koji nije potreban lekarski recept, on mora da bude pre svega izrazito bezbedan. Promena ritma menstrualnog ciklusa i Intermenstrualno krvarenje, odnosno tačkasto krvarenje se najčešće javljaju nakon primene leka, a moguća je pojava bolne osetljivosti grudi, glavobolje i bola u donjem delu abdomena. U slučaju da se u periodu kraćem od 3h od primene LNG javi povraćanje, neophodno je ponoviti dozu. Farmaceutski savet prilikom uzimanja LNG jeste da se lek primeni pola sata nakon unosa hrane, a rutinska primena antiemetika se ne preporučuje.
Koje su značajne interakcije levonorgestrela sa drugim lekovima?
To su svakako lekovi koji imaju sposobnost da indukuju mikrozomalne enzime jetre. Obzirom da sam levonorgestrel podleže hepatičkom metabolizmu putem CYP 3A4, treba biti obazriv prilikom istovremene primene sa CYP 3A4 induktorima. To su pre svega karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbiton, rifampicin, antivirotici iz grupe NNRTI poput efavirenza i nevirapina, ali i kantarion kao biljni lek. Ukoliko je tokom poslednje 4 nedelje primenjivan neki od navedenih lekova neophodno je primeniti levonorgestrel u dozi od 3mg, kako bi se korigovalo ubrzano metabolisanje levonorgestrela.
Da li postoje starosna ograničenja za primenu levonorgestrela kao urgentne kontracepcije?
Odgovor na ovo pitanje nije zapravo nimalo lak i zavisi od države do države. Na primer, Američki koledž za ginekologiju i akušerstvo – ACOG navodi da je levonorgestrel kao OTC dostupan svakome bez obzira na godine. Nemačka federalna komora farmaceuta navodi ograničenje od 14 godina, dok u Srbiji postoji ograničenje za starije od 16 godina. U svakom slučaju treba naglasiti da pitanje dostupnosti levonorgestrela nije pitanje njegove bezbednosti, sam lek je podjednako efikasan i bezbedan u svim navedenim starosnim kategorijama. Njegova dostupnost različitim starosnim kategorijama odraz je odnosa društva prema seksualnim aktivnostima u navedenim populacijama. Brojni su primeri iz prošlosti koji svedoče o dilemama sa kojima se susreću zdravstveni radnici prilikom primene lekova kod dece bez saglasnosti roditelja, a najpoznatiji je svakako slučaj Victoria-e Gillick.
- godine Victoria Gillick, majka devojčice koja je tada imala manje od 16 godina tužila je Engleski zdravstveni sistem zbog davanja saveta i omogućavanja primene kontraceptivnog sredstva njenoj ćerci. Proces koji je trajao godinama, razvlačio se po prvostepenim i drugostepenim sudovima, na kraju odlukom Vrhovnog suda okončan je presudom u korsti zdravstvenog sistema engleske. Po završetku procesa došlo je do razvoja Gillick-ovih kompetencija i Frejzerovih smernica koje treba da olakšaju procenu onda kada osobi mlađoj od 16 godina zatreba savet i terapija u vezi kontracepcije i reproduktivnog zdravlja.
Frejzerove smernice navode sledeće:
- Osoba mlađa od 16 godina ne može biti primorana da obavesti roditelje ili staratelje o primeni terapije niti primorana da da saglasnost da roditelje/staratelje obavesti pružalac medicinske usluge
- Osoba je sposobna da razume savete vezane za primenu terapije
- Postoji rizik od narušavanja fizičkog ili mentalnog zdravlja u slučaju ne dobijanja terapije ili saveta
- U najboljem interesu osobe je da dobije terapiju i savet za terapiju bez saglasnosti roditelja ili staratelja
- Postoji rizik od nastavka seksualnih aktivnosti sa ili bez kontraceptivne terapije
Uprkos svemu, ovo ostaje pomalo nedefinisana i siva zona koja zahteva dodatnu odgovornost farmaceuta i drugih zdravstvenih profesionalaca u radu sa ovom populacijom.
Da li na efikasnost levonorgestrela utiče telesna masa?
Zapravo da. Povećanje indeksa telesne mase negativno utiče na efikasnost levonorgestrela, pa tako kod osoba sa ITM >26 kg/m2 ili telesnom masom >70kg postoji povećan rizik od trudnoće uprkos primeni levonorgestrela. Odgovor na pitanje zašto dolazi do gubitka efikasnosti, još uvek tražimo. Nakon resorpcije, levonorgestrel se u visokom procentu vezuje za protein plazme, negde oko 98% , dok se ostatak nalazi nevezan, kao slobodna frakcija u krvi. Prvi radovi na ovu temu utvrdili su da je kod osoba sa sa ITM >26 kg/m2 ili telesnom masom >70kg smanjena slobodna frakcija leka, koja se uglavnom smatra odgovornom za farmakološke efekte. Smernice koje je nakon ovih saznanja objavio Američki fakultet za seksualno i reproduktivno zdravlje sugerisale su povećanje doze levonorgestrela na 3mg u ovoj populaciji, uz napomenu da je iako bezbedan, ovaj pristup off label i još uvek nepotvrđene efikasnosti. 2022. godine Edelman i saradnici nastavljaju da ispituju efikasnost levonorgestrela i objavljuju rad koji ukazuje da smanjenje efikasnosti nije posledica smanjenja slobodne frakcije leka već smanjenog vezivanja levonorgestrela za seks hormon vezujući globulin, koji je snižen u populaciji osoba sa sa ITM >26 kg/m2 ili telesnom masom >70kg, ali i da je sama osovina hipotalamus-hipofiza-jajnik izmenjena u ovoj populaciji. U ovom trenutku osim preporuke da je u ovim slučajevima najsigurnija preporuka postavljanje bakarne spirale, sve ostalo će morati da sačeka rezultate nekih budućih istraživanja.
Da li je bezbedna ponovljena primena LNG unutar istog menstrualnog ciklusa?
Pre nego što odgovorim na ovo pitanje, želim da vas pozovem da ukucate u google pretraživač the half-life of knowledge. U prirodnim naukama termin poluvreme se koristi za vreme koje je potrebno da se količina supstance smanji na pola. Na primer, vreme potrebno da se polovina atoma cezijuma raspadne mi nazivamo poluvreme raspada, i ono iznosi u ovom slučaju 30 godina. Šta je onda poluvreme znanja? Pa zapravo vreme koje je potrebno da se polovina onog što danas znamo pokaže kao netačno ili zastarelo. I u svetu medicine to poluvreme je svega dve godine. U prevodu, za dve godine polovina onoga što danas znamo će biti ili zastarelo ili netačno. Svojim studentima uvek pričam o istoriji primene beta blokatora u terapiji srčane insuficijencije. Nekada davno ovi lekovi su zbog svog negativnog inotropnog efekta bili apsolutno kontraindikovani u toj indikaciji, a danas su lekovi prvog izbora, lekovi koji poboljšavaju kvalitet života i lekovi koji ga produžavaju. Ludo zar ne? E pa slično je i sa levonorgestrelom, nekada smo smatrali da je primena levonorgestrela kao urgente kontracepcije ograničena na maksimalno dva puta godišnje, dok danas smatramo potpuno drugačije. Danas smatramo da je ukoliko je neophodno, moguća primena dva puta i unutar istog ciklusa. Naravno da to nije preporuka, ali u situaciji kada kao zdravstveni porofesionalci biramo između koristi i rizika, a korist je sprečena neželjena trudnoća, a rizik neželjena dejstva koja su blaga i prolazna, korist uvek pobeđuje rizik. Smernice WHO i Američkog koledža za ginekologiju i akušerstvo dozvoljavaju ponovljenu primenu urgentne kontracepcije unutar istog menstrualnog ciklusa. I levonorgestrel ima svoju the half-life of knowledge priču. Ovde bih dodao još samo da ukoliko se novi rizični seksualni odnos dogodi unutar 12h od uzimanja levonorgestrel urgentne kontracepcije, nije potrebno ponavljanje doze.
Da li je primena levonorgestrela bezbedna tokom perioda dojenja?
Jeste. Levonorgestrel je kompatibilan sa dojenjem i ne očekuje se klinički značajna koncentracija u mleku, a do sada nisu zabeleženi neželjeni efekti na laktaciju i dojeno dete. Prema nacionalnim smernicama za primenu lekova u periodu dojenja koje su objavljene 2021. godine navodi se da se dojenje može bezbedno nastaviti 3h nakon primene levonorgestrela. U sažetku karakteristika o leku koji je nešto stariji dokument navodi se razmak od 8h. The half-life of knowledge? Again?
Da li je opravdano izdavanje levonorgestrela kao urgentne kontracepcije unapred?
Dosadašnja istraživanja nisu pokazala da izdavanje unapred utiče na nekritičku primenu leka niti negativan uticaj na redovnost primene drugih metoda kontracepcije. U tom smisli, za parove koji koriste kondome, žene bez stalne veze koje odlaze na put ili odmor i ženama koje su sklone nepravilnom korišćenju redovne hormonske kontracepcije opravdano je izdati levonorgestrel unapred. Treba napomenuti da iako u većini zemalja sveta levonorgestrel ima OTC status, to nije svuda slučaj. Zapravo u Mađarskoj i Poljskoj ovaj lek može se dobiti samo na lekarski recept.
Reference
United Nations Population Fund, www.unfpa.org/swp2022
www.americansocietyforec.org
Leelakanok, N., & Methaneethorn, J. (2020). A systematic review and meta-analysis of the adverse effects of levonorgestrel emergency oral contraceptive. Clinical drug investigation, 40, 395-420.
Le Corvaisier, C., Capelle, A., France, M., Bourguignon, L., Tod, M., & Goutelle, S. (2021). Drug interactions between emergency contraceptive drugs and cytochrome inducers: literature review and quantitative prediction. Fundamental & Clinical Pharmacology, 35(2), 208-216.
Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. FSRH guideline: emergency contraception. Accessed September 8, 2021.
Edelman AB, Cherala G, Blue SW, et al. Impact of obesity on the pharmacokinetics of levonorgestrel-based emergency contraception: single and double dosing. Contraception 2016;94:52–7.
Edelman, A. B., Hennebold, J. D., Bond, K., Lim, J. Y., Cherala, G., Archer, D. F., & Jensen, J. T. (2022). Double dosing levonorgestrel-based emergency contraception for individuals with obesity: a randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology, 140(1), 48.