SARS-CoV-2 je novi koronavirus otkriven u Kini krajem 2019. godine. Već početkom 2020. godine ovaj virus se proširio čitavim svetom, a bolest koju izaziva (COVID-19) je dobila razmere pandemije. Zbog ozbiljnosti kliničke slike, posledica koje bolest ostavlja, komplikacija koje mogu imati smrtni ishod, ali i činjenice da ne postoji adekvatan lek farmaceutske kompanije su ubrzano radile na razvoju vakcine protiv ove infektivne bolesti. U našoj zemlji dostupno je 5 vakcina različitih proizvođača i tipova, od kojih su neke proizvedene na tradicionalan način (Sinopharm – inaktivisani virus, Sputnik V i AstraZeneca – vektorske vakcine), a druge inovativnim tehnologijama (PfizerBioNTech i Moderna – iRNK).

Uprkos dostupnosti vakcina i mogućnosti slobodnog izbora u pogledu vrste vakcine stopa vakcinacije nije zadovoljavajuća, zbog čega je nemoguće sticanje kolektivnog imuniteta, što je ključno u borbi protiv virusa. Ono što dodatno zabrinjava jeste i stvaranje uslova za mutiranje virusa čime se dovodi u pitanje efektivnost trenutno raspoloživih vakcina u budućnosti. Osnovni razlog nepoverenja prema vakcinama protiv SARS-CoV-2 virusa jeste brzina njihovog pojavljivanja na tržištu. Ipak, za brz razvoj vakcina postoje jednostavna objašnjenja. Naučnici su godinama unazad radili na razvoju vakcina protiv koronavirusa, kao što su SARS (engl. Severe Acute Respiratory Syndrome) i MERS (engl. Middle East Respiratory Syndrome). S obzirom na to da SARS-CoV-2 pripada porodici koronavirusa, stečena znanja i iskustva mogla su biti iskorišćena i ubrzala su inicijalni razvoj aktuelne vakcine protiv COVID-19. Brza razmena podataka dobijenih morfološkim i genetičkim ispitivanjima SARS-CoV-2 virusa između zemalja doprinela je širenju naučnih informacija i saznanja neophodnih za proizvodnju vakcina. Važno je da se istakne da su sve faze kliničkih ispitivanja vakcina sprovedene, s tom razlikom što su neke od njih tekle paralelno, a ne sukcesivno, kao što je uobičajena praksa u procesu ispitivanja lekova, da bi se dobilo što više podataka o efikasnosti i bezbednosti, te da bi vakcine brzo postale dostupne za primenu. Rezultati kliničkih ispitivanja su pokazali da je vakcina efikasna, posebno u smislu sprečavanja pojave teške i ozbiljne kliničke slike, hospitalizacije i smrtnog ishoda. Takođe se pokazalo da ne postoji zabrinutost za bezbednost tokom perioda praćenja od 8 nedelja, tokom kojeg se može očekivati pojava neželjenih dejstava za bilo koju vakcinu. Vlade različitih zemalja su donirale značajna finansijska sredstva, pa su farmaceutske kompanije raspolagale neophodnim resursima za razvoj vakcina. Mediji i društvene mreže su doprineli uključivanju velikog broja dobrovoljaca u ispitivanje vakcina, a zbog velike virulence i brzog širenja virusa mnogi ispitanici koji su primili vakcinu bili su izloženi virusu, pa je za kratko vreme mogla biti procenjena imunogenost odnosno efikasnost vakcina. Farmaceutske kompanije su počele proizvodnju vakcina i pre završetka treće faze kliničkih ispitivanja i dobijanja dozvole, tako da su nakon odobrenja vakcine već bile dostupne za distribuciju. Iako su vakcine dobile EUA (engl. Emergency Use Authorization) ne znači da je narušena efikasnost, bezbednost ili kvalitet vakcina. Za sve na ovaj način odobrene vakcine sprovodi se pojačana farmakovigilanca i nadzor nad bezbednošću. Od oko 400 miliona ljudi koji su do sada u SAD-u primili vakcinu većina njih nije imala nikakve neželjene efekte, dok su neki ispoljili uobičajena neželjena dejstva koja predstavljaju znak da organizam stvara zaštitu. Izveštaji o ozbiljnim neželjeni efektima su retki. Anafilaktička reakcija i TTS (engl. thrombosis with thrombocytopenia syndrom) su prijavljeni u slučaju J&J/Janssen vakcine, a miokarditis i perikarditis nakon druge doze iRNK vakcine PfizerBioNTech. CDC (engl. Centers for Disease Control and Prevention) i FDA (engl. US Food and Drug Administration) nastavljaju strogi nadzor nad odobrenim vakcinama kroz sistemeVAERS (engl. Vaccine Adverse Event Reporting), VSC (engl. Vaccine Safety Datalink) i v-safe. Smatra se da je malo verovatno da bi u budućnosti mogli da se ispolje neki dugoročni zdravstveni problemi izazvani vakcinacijom. Istorijski posmatrano, svi neželjeni efekti nakon primene bilo koje vakcine se dešavaju u periodu od 6 nedelja nakon primene vakcine. Iz tog razloga FDA zahteva praćenje najmanje 2 meseca nakon aplikacije finalne doze. Posebna zabrinutost vlada u pogledu bezbednosti iRNK vakcina. Ova tehnologija predstavlja brži pristup od tradicionalnog načina razvoja vakcina, i omogućava brže i jednostavnije prilagođavanje varijacijama virusa i pojavi novih sojeva. iRNK se ne inkorporira u humani DNK, niti se umnožava u ćeliji, već vrlo brzo biva razgrađena i eliminisana. Ispitivanja iRNK vakcina na humanim subjektima su otpočela 2006. godine, pa je za očekivati da bi se u ovom periodu od 15 godina već ispoljili dugoročni neželjeni efekti vakcina izrađenih na ovoj platformi.

Pre kliničkih ispitivanja, vakcine prolaze kroz pretkliničke studije razvojne i reproduktivne toksičnosti na životinjama. U studiji sa PfizerBioNTech vakcinom, ženkama pacova su aplikovane 4 doze vakcine (višestruko veće u odnosu na doze koje se primenjuju u humanoj populaciji), 2 doze pre parenja i začeća, a preostale 2 doze u toku perioda gestacije. Rezultati su pokazali da nije bilo efekata na plodnost ženki, niti bilo kakvih anomalija u pogledu morfologije i funkcije reproduktivnih organa negravidnih pacova koji su bili podvrgnuti vakcinaciji. Od neželjenih efekata registrovani su otok na mestu ubrizgavanja i prolazni pad telesne mase i unosa hrane nakon svake primenjene doze. Takođe, nije zabeležen uticaj na dužinu trajanja trudnoće, rano preživljavanje embriona i fetusa, kao ni na morfologiju ploda i ishod porođaja. Mladunci koji su praćeni postnatalno nisu imali poremećaj rasta ili razvoja tokom perioda laktacije, niti su zabeležene bilo kakve anomalije ili malformacije. Vakcinacija ženki pacova rezultirala je snažnim imunskim odgovorom sa visokim titrom neutrališućih antitela pre parenja, tokom gestacije i laktacije, a ova antitela su detektovana i kod fetusa i mladunaca, čime je potvrđen njihov transplacentarni prenos.

Klinička ispitivanja se ne sprovode na trudnicama, pa su ograničeni dosadašnji podaci o efikasnosti, a pre svega o bezbednosti vakcina u ovoj populaciji. Iz tog razloga javili su se konfuzija i strah kod trudnica i dojilja, kao i žena koje planiraju trudnoću, što je rezultiralo niskim stepenom vakcinacije mladih. Tome je doprinela i lažna informacija o uticaju vakcina na fertilitet i sposobnost začeća objavljena u decembru 2020. godine na društvenim mrežama i u elektronskim medijima. To nije prvi put da kruže neosnovane glasine o neplodnosti kao posledici primene vakcine. 2003. godine je takva bojazan rezultirala bojkotom vakcinacije protiv poliomijelitisa u Nigeriji, a u novije vreme iz istog razloga se okleva i sa prihvatanjem vakcine protiv HPV-a (humani papiloma virus). Spike protein (S protein) koji predstavlja glikoproteinski izraštaj na spoljašnjem omotaču SARS-CoV-2 virusa, odgovoran za vezivanje za ACE2 receptore (angiotenzin-konvertujući enzim 2 receptori) na humanim ćelijama, prepoznat je kao glavni antigen za razvoj vakcina. Pretpostavilo se da bi zbog navodne sličnosti ovog glikoproteina sa proteinom sincitin-1 u sastavu placente moglo da dođe do reakcije koja bi dovela do oštećenja posteljice. Da bi došlo do opisane unakrsne reakcije potrebno je da sličnost pomenuta dva proteina bude najmanje 35%, a stvarna razlika koja postoji u aminokiselinskim sekvencama između S proteina SARS-CoV-2 virusa i placentarnog sincitina-1 je daleko veća. Uostalom, kada bi se takva reakcija događala očekivalo bi se da sve vakcine razvijene na svim platformama, kao i sama prirodna infekcija budu povezane sa patološkim promenama na nivou placente i povećanom stopom spontanih pobačaja, što u realnim situacijama nije slučaj.

U Velikoj Britaniji 35000 žena je prijavilo poremećaj menstrualnog ciklusa nakon vakcinacije. U najvećem broju slučajeva se radi o iRNK vakcinama i vektorskim vakcinama (Pfizer, Moderna, AstraZeneca). Promene u menstrualnom ciklusu regulisane su složenim interakcijama između telesnih tkiva, ćelija i hormona. Imunološki odgovori na vakcinu protiv COVID-19 mogli bi da utiču na interakciju imunoloških ćelija i signala u materici, što bi dovelo do privremenih promena u menstrualnom ciklusu. Drugi faktori koji mogu izazvati ovakve promene uključuju stres povezan sa pandemijom, promene načina života usled pandemije i samu infekciju koronavirusom. Te promene su, međutim, privremene i bezopasne, a normalizacija se postiže već u narednom ciklusu. Sličan efekat se beleži i nakon vakcinacije protiv HPV-a, pa se smatra da na menstrualni ciklus utiče imunološka aktivacija. Nema dokaza da ove privremene promene utiču na plodnost osobe i njenu sposobnost rađanja, ali će konačni zaključci biti doneti nakon dodatnih istraživanja.

Kao što je prethodno već pomenuto, ACE2 receptori su odgovorni za vezivanje SARS-CoV-2 virusa za ciljanu ćeliju posredstvom S proteina. Stoga se može očekivati da sva tkiva koja eksprimiraju pomenute receptore mogu biti zahvaćena posledicama delovanja virusa, u prvom redu respiratorni trakt. ACE2 receptori nalaze se, između ostalog, i na nivou reproduktivnih organa oba pola, sa većom zastupljenošću kod muškaraca (testisi, semeni kanalići, Lejdigove i Sertolijeve ćelije). U prilog tome govore podaci iz ranijih istraživanja da je jedan od najjačih biomarkera (ACE2) mnogo veći kod muškaraca nego kod žena. Time bi se moglo objasniti zašto je kod muškaraca veća verovatnoća za komplikacije u slučaju infekcije koronavirusom i veća smrtnost nego kod žena. Jedna od pomenutih komplikacija jeste orhitis sa pratećim simptomima poput bola i nelagodnosti u skrotumu, koji se beleži kod petine ispitanika muškog pola sa COVID-19 infekcijom. Takođe su ustanovljene privremene promene u spermatogenezi i parametrima kvaliteta spermatozoida. Ove promene se objašnjavaju direktnim proinflamatornim delovanjem angiotenzina II (Ang II), ali i povišena telesna temperatura koja se javlja kod obolelih može biti povezana sa opisanim poremećajima, zbog oštećenja hemato-testikularne barijere i prodora virusa u semene kanaliće. Iako porast temperature može biti i neželjeno dejstvo vakcine trenutno nema dokaza da vakcinacija utiče na produkciju i kvalitet spermatozoida. Promene u spermatogramu u toku infekcije COVID-19 se objašnjavaju i drugim patogenetskim mehanizmima poput povećanog oksidativnog stresa izazvanog Ang II i stvaranja reaktivnih vrsta kiseonika, pojačane metilacije i fragmentacije DNK spermatozoida. Svi opisani patološki efekti su zabeleženi nakon infekcije koronavirusom i prolaznog su karaktera, ali nisu uočeni i nakon vakcinacije. Za sada nema dokaza da bilo koja vakcina, uključujući i vakcinu protiv koronavirusa izaziva infertilitet kod muškaraca.

Tokom ispitivanja vakcina zabeležen je veliki broj neplaniranih trudnoća, kako nakon primene prve doze, tako i nakon kompletne vakcinacije ispitanica. Nakon odobrenja vakcina mnoge vakcinisane žene su bez ikakvih problema ostale u drugom stanju, što govori u prilog tome da vakcine ne utiču na sposobnost začeća. Preporuka je da se vakcinacija sprovede pre začeća, ali stručnjaci za reproduktivno zdravlje navode da je vakcina sigurna u sva 3 trimestra trudnoće, iako se u praksi uglavnom izbegava davanje vakcine u prvom trimestru. CDC i FDA su ustanovile sisteme za praćenje bezbednosti vakcina tokom trudnoće. Jedan od njih je v-safe, sistem koji funkcioniše kao aplikacija za pametne telefone i putem kojeg se registruju i prate žene koje su u drugom stanju i vakcinisane su pre ili u toku trudnoće. Registracija je na dobrovoljnoj osnovi i njome su do sada uglavnom bile obuhvaćene žene iz zdravstvenog sektora. Ovaj sistem omogućava prikupljanje podataka o bezbednosti vakcina tokom trudnoće, kroz upitnike koje ispitanice popunjavaju nekoliko puta tokom trudnoće, kao i 3 meseca nakon porođaja. Do 20. septembra 2021. godine više od 160000 ispitanica je bilo obuhvaćeno ovim sistemom nadzora, koji je pokazao da ne postoje alarmantni podaci kada je u pitanju bezbednost vakcina kod trudnica ili uticaj vakcina na fertilitet. Kroz ovaj projekat pokazalo se da trudnice prijavljuju sličnu vrstu i učestalost neželjenih efekata, uključujući i ozbiljna neželjena dejstva, kao i žene koje nisu u drugom stanju. Kod žena koje su vakcinisane iRNK vakcinom pre 20. nedelje trudnoće nije uočen povećan rizik od spontanog pobačaja.

U ispitivanju sprovedenom u centru za vantelesnu oplodnju u Izraelu regrutovani su parovi koji su u programu IVF (in vitro fertilizacije). Analizirani su podaci iz zdravstvene dokumentacije žena pre i nakon primene 2 doze PfizerBioNTech vakcine. Kod ispitanica su posmatrani parametri poput broja uzetih oocita, broja zrelih oocita, stepena oplodnje, a rezultati su pokazali da ne postoji statistički značajna razlika u vrednostima analiziranih parametara pre i nakon vakcinacije. Dobijeni podaci pokazuju da primena iRNK vakcine ne utiče na ishod procedure veštačke oplodnje. Jedina preporuka je da se vakcinacija izvrši sa vremenskim razmakom od 14 dana u odnosu na IVF iz prostog razloga da se sporedni efekti samog tretmana ne bi pripisali delovanju vakcine i deklarisali kao neželjena dejstva vakcine. Novija ispitivanja su poredila stopu začeća nakon IVF kod tri grupe žena: žene koje imaju antitela kao odgovor na primenu vakcine protiv COVID-19, žene koje poseduju antitela usled prirodne infekcije virusom SARS-CoV-2 i žene koje nemaju neutrališuća antitela jer nisu vakcinisane niti su imale COVID-19 infekciju. Dobijeni su ohrabrujući rezultati koji pokazuju da ne postoji razlika u postizanju uspeha tretmana između ispitivanih grupa.

Prospektivna kohortna studija sprovedena od strane dva univerzitetska centra pokazala je da trudnice i dojilje nakon vakcinacije stvaraju imunitet sličan kontrolnoj grupi, kao i da je titar neutrališućih antitela kod trudnica veći nakon vakcinacije nego nakon infekcije virusom. Visok nivo antitela detektovan je u krvi pupčane vrpce kao i u majčinom mleku i govori o transferu imuniteta nakon vakcinacije sa majke na dete.

Imajući u vidu sve dostupne podatke o bezbednosti i efikasnosti vakcina, kao i činjenicu da infekcija COVID-19 nosi višestruke rizike po trudnice (češća potreba za hospitalizacijom i mehaničkom ventilacijom, ozbiljnije komplikacije i smrtni ishod), trenutna preporuka različitih udruženja za reproduktivno zdravlje jeste vakcinacija trudnica i žena koje planiraju trudnoću, naročito onih koje su zbog prirode profesije izložene virusu i onih koje nemaju ozbiljna zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za vakcinaciju.

asist. dr Jelena Ćurčić