Kada je Elon Mask krajem 2022. godine na Twitter-u podelio tajnu svoje mršave figure, svet onih u potrazi za idealima mršavosti trajno je promenjen. Reka zdravih životnih navika, umerene i izbalansirane ishrane, kao i redovne fizičke aktivnosti, koja je do sada razdvajala obale gojaznih i onih normalno uhranjenih, odjedanput je dobila svoj most, zaštićenog naziva Ozempic. Ukoliko u Google pretraživač ukucate Ozempic and celebrities dobićete listu podjednako dugačku kao i lista interakcija koje ima varfarin, ili za one bez dovoljno znanja za farmaceutski humor, beskonačna. Ali posmatrati svet kroz samo jednu dimenziju, retko je kada dobar izbor, stoga pišem ovaj tekst kao skromni pokušaj da se otvori još jedna, vođena naukom, a ne holivudskim idealima lepote.

Šta je Ozempic?

Ozempic je zaštićeni naziv za semaglutid, lek iz porodice inkretinskih mimetika ili GLP-1 receptor agonista. Zapravo semaglutid, kao i drugi lekovi iz iste grupe vezivanjem za GLP-1 receptor oponaša efekte endogenog inkretina, glukagonu-sličnog peptida – GLP-1. GLP-1 se oslobađa iz creva nakon što nutijenti uneti hranom dospeju do creva, a svega nekoliko minuta kasnije, dolazi do ispoljavanja njegovih efekata:

1. GLP-1 stimuliše oslobađanje insulina iz pankreasa i omogućava ulazak glukoze u periferna tkiva npr. mišiće gde se glukoza koristi kao izvor energije ili skladišti u obliku glikogena
2. Inhibira sekreciju glukagona, hormona koji u jetri pokreće proces razgradnje glikogena (glikogenoliza) i sinteze glukoze (glukoneogeneza)
3. Usporava pražnjenje želuca, čime se smanjuje brzina kojom hrana dospeva do tankog creva i tako promoviše osećaj sitosti i ublažava postprandijalne pikove glukoze u krvi
4. GLP-1 centralnim mehanizmima, pre svega delovanjem na hipotalamus izaziva osećaj sitosti i učestvuje u regulaciji apetita

Za razliku od endogenog GLP-1 čije je poluvreme eliminacije t_1/2 2 minuta, inkretinski mimetici poput semagluitda i liraglutida su otporniji na delovanje dipeptidil preptidaze (enzima odgovornog za razgradnju GLP-1), zbog čega su prethodno opisani efekti izraženiji i dugotrajniji. Na primer, dva najpoznatija inkretinska mimetika doziraju se jednom nedeljno – semaglutid, odnosno jednom dnevno – liraglutid.

Koliko su ovi lekovi zaista efikasni u regulaciji telesne mase?

Klinička ispitivanja potvrdila su da su GLP-1 agonisti efikasniji od svih do sada korišćenih lekova u terapiji gojaznosti. U literaturi se čak mogu pronaći podaci koji efikasnost ovih lekova izjednačavaju sa operativnim lečenjem, odnosno barijatrijskom hirurgijom koja je u narodu poznata kao operacija smanjenja želuca.

Randomizovano kliničko ispitivanje iz 2022. godine koje je ispitivalo uticaj semaglutida i liraglutida na telesnu masu kod gojaznih ispitanika bez dijabetesa potvrdilo je njihovu efikasnost. Nakon 68 nedelja praćenja, ispitanici koji su koristili jednom nedeljno semaglutid izgubili su u proseku 15.8% svoje telesne mase, dok u grupi koja je primenjivala liraglutid jednom dnevno u proseku je zabeležen gubitak 6.4% telesne mase. (DOI: 10.1001/jama.2021.23619). Dakle, gubitak telesne mase koji je prvobitno primećen kod pacijenata sa dijabetesom na terapiji inkretinskim mimeticima, potvrđen je i kod onih bez dijabetesa, čime su otklonjene sve dileme oko efikasnosti.

Koliko su ovi lekovi bezbedni? Da li GLP-1 agonisti imaju neželjene efekte?

Svaka supstanca koja ima farmakološko delovanje ima i potencijalne neželjene efekte. I u slučaju GLP-1 agonista nema izuzetaka, tako da je odgovor DA, ovi lekovi imaju neželjene efekte. Najčešće zabeleženo jeste mučnina koja se javlja kod 25-50% slučajeva i povraćanje koje se javlja od 8-30% slučajeva. Ovi gastrointestinalni efekti najčešće su prolazni, i povlače se nakon što dođe do adaptacije organizma na lek. 30% pacijenta žaliće se na dijareju, koja je slično mučnini i povraćanju prolazna. Za razliku od prethodno navedenih neželjenih efekata, u 25% slučajeva moguća je pojava konstipacije, koja nije prolazna i često zahteva povećan unos tečnosti, vlakana, probiotika, fizičke aktivnosti, a ponekad i odlazak po savet lekara ili farmaceuta. Dodao bih još i refluks, koji se javlja kada kiseli sadržaj želuca počne da se vraća do jednjaka. Ovaj problem obično se rešava primenom antacida.

Osim ovih, relativno čestih neželjenih efekata važno je napomenuti i one retke, imajući u vidu matematiku brojeva i broj onih koji ovaj lek (zlo)upotrebljavaju. U literaturi je opisana povezanost karcinoma štitaste žlezde kod glodara nakon primene liraglutida, a ispitivanja na ljudima ukazuju na blago povećanje rizika od bolesti štitaste žlezde u odnosu na placebo. O vezi GLP-1 agonista i rizika od karcinoma pankreasa i pankreatitisa ne postoje dovoljno jaki dokazi, uprkos smernicama koje sugerišu da bi ove lekove trebalo izbegavati kod osoba sa istorijom malignih ili premalignih bolesti pankresa.

Na spisak neželjenih efekata treba dodati i osećaj umora i letargije, verovatno kao posledica smanjenog unosa hrane i posledičnog smanjenja energije.

Posle kortikosteroida i okruglog lica poput meseca, dobili smo i Ozempic lice. Usled naglog gubitka masti u predelu lica i gubitka elastičnosti kože, lice onih koji koriste Ozempic često izgleda ostarelo i oronulo.

I na kraju, ne smemo zaboraviti da su ovi lekovi relativno kratko u primeni, i da dugoročni efekti još uvek nisu poznati. Ne bi bilo prvi put da se neki lek nakon dodatno prikupljenih podataka u četvrtoj, post-marketinškoj fazi, povuče sa tržišta.

U ovom trenutku smatra se da je kratkotrajna primena GLP-1 agonista bezbedna, dok su za procenu bezbednosti dugoročne primene potrebni dodatni podaci. Da li ćemo tako misliti i u godinama koje dolaze, ostaje da vidimo. Do juče smo se kleli u tri moždane ovojnice, kad evo i četvrte. Slično je i sa francuskim paradoksom i unosom alkohola, za koga od nedavno tvrdimo da nema zdravstvene benfite. Za one koje zanima koliko brzo će ono što danas znamo biti opovrgnuto ili zastarelo, neka pogleda na interentu tekstove na temu The half-life of knowledge.

Šta se dešava kada prestanem sa primenom leka?

Imajući u vidu da je gojaznost hronično stanje, logično je očekivati i neophodnost hroničnog pristupa u lečenju. Nakon prestanka primene leka, efekti se gube i supresija apetita će nestati zbog čega će se osećaj gladi vratiti na stanje pre primene leka. Ovome svedoče i iskustva iz svakodneve prakse, gde pacijenti na semaglutidu prijavljuje nekontrolisane nagone za hranom pri kraju sedmodnevnog doznog intervala. Godinu dana nakon prestanka primene leka, najveći broj onih koji su smršali primenom GLP-1 agonista vratila je 2/3 izgubljene telesne mase. Dobijeni podaci samo potvrđuju hronicitet gojaznosti i neophodnost primene dugotrajnih mera u ovoj borbi, koje uvek podrazumevaju i nefarmakološki pristup.

Na koji način (zlo)upotreba GLP-1 agonista ugrožava pacijente sa dijabetesom?

Magična svojstva o kojima nam pričaju zvezde društvenih mreža i povećana potražnja inspirisana zloupotrebom dodali su još jedan lek na listu deficitarnih lekova u Srbiji. Za početak ovi lekovi u Republici Srbiji nisu registrovani kao lekovi u terapiji gojaznosti, već u terapiji dijabetes melitusa tip 2. Lek Ozempic sa semaglutidom kao aktivnom supstancom u obliku rastvora za injekciju sa 0.25mg, 0.5mg i 1mg nije indikovan u terapiji gojaznosti. U te svrhe primenjuje se lek Wegovy koji ima istu aktivnu supstancu, dakle semaglutid, ali u većim dozama. Wegovy nije registrovan na tržištu Srbije, zbog čega se ljudi u Srbiji okreću Ozempicu, praveći tako turbulencije na tržištu lekova. Sve ovo otežava, a neretko i onemogućava pristup semaglutidu pacijentima sa dijabetesom, kojima su ovi lekovi svakako potrebniji. Pacijenti sa dijabetesom ove lekove ne primenjuju da bi se osećali ili izgledali bolje, već da bi sačuvali zdravlje i prevenirali po život opasne komplikacije dijabetesa. Pogotovo onima koji su nakon godina neuspešne terapije sa drugim lekovima, napokon uspeli da postignu normalnu glikoregulaciju primenom GLP-1 agonista.

Ko ne bi smeo da primenjuje ove lekove?

Primena GLP-1 agonista generalno se smatra bezbednom, ali postoje posebne populacije kod kojih bi primena ovih lekova bila kontraindikovana, kao i one koje treba dodatno pratiti prilikom primene leka. Zbog rizika od reproduktivne toksičnosti primena ovih lekova tokom trudnoće je apsolutno kontraindikovana, a ženama u reproduktivnom periodu savetuje se primena kontracepcije tokom primene GLP-1 agonista. Studentima farmacije i medicine svakako je poznata priča o talidomidskoj katastrofi, i kako smo na teži način način naučili lekciju o reproduktivnoj toksičnosti. GLP-1 agioniste treba primenjivati uz dodatni monitoring kod osoba sklonih hipoglikemiji, a u ovom trenutku ih izbegavamo kod osoba sa istorijom karcinoma pankreasa i karcinoma štitaste žlezde.

Za kraj…

GLP-1 agonisti zaista jesu revolucija za svet gojaznih. Usudio bih se i da napravim poređenjem sa parnom mašinom, čiji je izum zamenio dotadašnje izvore energije, poput vetra i životinja. Slično parnoj mašini, ovi lekovi zamenili su orlistat, fentermin i druge lekove u terapiji gojaznosti. GLP-1 agonisti pokazali su se superiorno u odnosu na sve do sada poznate lekove u terapiji gojaznosti, uz poboljšan bezbednosni profil. Ipak, važno je reći da ovo nisu čudotvorni lekovi, i da je neophodno napraviti naučno zasnovan otklon od hajpa koji ih prati. GLP-1 agonisti jesu lekovi koji se propisuju i izdaju na lekarski recept, nakon kliničke procene lekara specijaliste i predstavljaju potporu onome što već odavno znamo da je ključno u održavanju optimalnog BMI, a to su zdrave dijetetske navike i redovna fizička aktivnost.

 

Vanredni profesor dr Nikola Jojić