Odgovor imunskog sistema na infekciju COVID-19 je veoma kompleksan, a rezultati ovog istraživanja pružaju indikacije o ključnim mestima na kojima bi se moglo uticati već poznatim, ali i inovativnim terapijskim pristupima.

Rezultati proučavanja genetike mortaliteta u intenzivnoj nezi – GenOMICC (Genetics of Mortality in Critical Care) i tehnike genetičke asocijacije – GWAS (genome-wide association study) naučnici su dobili podatke koji sugerišu da geni, koji doprinose antivirusnim i inflamatornim funkcijama našeg imunskog sistema, učestvuju u razvoju teških oblika Covid-19 infekcije. Rezultati izneti u ovom radu nude mogućnost za testiranje postojećih i razvoj novih terapijskih pristupa za teško obolele pacijente.

Rezultati su objavljeni po ubrzanoj proceduri 11. decembra 2020. u renomiranom časopisu Nature, pod nazivom „Genetski mehanizmi kritične bolesti u Covid-19“ (Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19, https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y), kako bi bili dostupni naučnoj javnosti. Studija je urađena na 2,244 pacijenta koji su bili lečeni u više od 200 centara intenzivne nege širom Velike Britanije. Analiza je uključivala genotipove dobijene „array“ analizama, koji su upoređeni sa genotipovima zdravih osoba dobijenim na isti način. Kontrolni uzorci su dobijeni od individua ranije uključenih u projekte UK Biobank, Generation Scotland i 100,000 Genomes.

Naučni tim je sastavljen od preko 60 naučnika, uz koje je i više desetina članova različitih konzorcijuma za genetska istraživanja, dok je koresponding autor J. Kenetom Bejlijem (John Kenneth Baillie) sa Instituta Roslin, Univerziteta u Edinburgu. Dobijeni podaci su se fokusirali na 4 lokusa, koji su od ranije povezivani sa određenim poremećajima. Lokus na hromozomu 21 – gen koji kodira receptor za interferon (IFNAR2), dva lokusa na hromozomu 19 – jedan koji se nalazi u regionu gena za enzim tirozin kinazu (TYK2) i drugi koji je smešten u intronu enzima dipeptidil peptidaze (DPP9), kao i jedan lokus na hromozomu 12 – u blizini genskog klastera među kojima je i gen aktivator enzima antiviralne restrikcije (OAS1). Uz to, istraživači su upotrebom asocijacije transkriptoma (transcriptome-wide association) ukazali i na nekoliko drugih gena povezanih sa teškim oblicima Covid-19, među kojima je i gen koji kodira CCR2 – monocit/makrofag receptor za hemotaksu na hromozumu 3. Posebno je značajna ekspresija ovog gena u tkivu pluća. Terapija sa anti-CCR2 monoclonskim antitelima postoji i ispitana je za reumatoidni arthritis.

Navedeni genetski lokusi kodiraju proteine koji su uključeni u dva osnovna biološka odgovora na virusnu infekciju – antivirusnu odbranu (geni IFNAR2 i OAS1) i inflamaciju tkiva pluća (DPP9, TYK2 i CCR2). Poznato je da se na oba mehanizma može uticati već postojećim lekovima sa ciljanim dejstvom. Važan doprinos ovih rezultata je u tome što jasno sugerišu koji od raspoloživih lekova treba da budu na vrhu liste za klinička ispitivanja u tretmanu kritično obolelih od Covid-19. S obzirom da klinička ispitivanja traju dugo, i podeljena su u više faza, pravim odabirom lekova za ispitivanje se štedi dragoceno vreme.

Među strategijama kojima se utiče na smanjenje inflamatornog odgovora, a koje bi valjalo ispitati na slučajevima Covid-19, naučni tim je izdvojio JAK inhibitore (npr. baricitinib) koji dovode do smanjenja aktivnosti TYK2 gena. Ovo je samo jedan od devet kandidata-lekova koji su predloženi za dalja ispitivanja, nakon GWAS analize. Sa druge strane, gen koji kodira receptor za interferon (INFAR2) izgleda ima protektivni efekat, te bi se ekspresija ovog gena mogla farmakoterapijski pojačati ili molekularnom mimikrijom imitirati – i to u ranijim fazama bolesti.

U zaključku, autori pozivaju na oprez. Neke od ovih asocijacija mogu direktno dovesti do potencijalnih terapeutika kako bi se podigao nivo interferonskog signalinga, predupredila aktivacija monocita i infiltracija u tkivo pluća, ili specifično targetirali inflamatorni putevi koji dovode do oštećenja tkiva. Iako ovaj pristup ima snažnu osnovu u biološkim mehanizmima, ipak svaki tretman mora biti prethodno ispitan kliničkim studijama na velikom broju individua, pre nego što uđe u kliničku praksu – ističu Pairo-Castineira i saradnici.

Izvor:
Pairo-Castineira, E. et al. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y (2020).

Autor: dr Aleksandra Jovanović Galović, vanredni profesor na Farmaceutskom fakultetu, Novi Sad